JTC-801生物活性
描述 JTC-801 是一种具有选择性的 opioid receptor-like1 (ORL1) receptor 抑制剂，其 Ki 值为 8.2 nM。
相关类别
信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 阿片受体
信号通路 >> 神经信号通路 >> 阿片受体
研究领域 >> 神经疾病
靶点
Ki: 8.2 nM (ORL1)[2]
体外研究 JTC-801抑制[3H] - 伤害感受肽与HeLa细胞中表达的ORL1受体的结合，在[3H] - 伤害感受肽浓度为50pM时IC50值为94±8.6nm。 JTC-801弱抑制配体与人δ受体（IC50>10μM），κ受体（IC50>10μM）和μ受体（IC50 = 325nM）的结合。在大鼠脑皮质膜中，JTC-801抑制ORL1受体（IC50 = 472nM）和μ受体（IC50 = 1831nM）。浓度为10μM的JTC-801逆转了伤害感受肽对毛喉素诱导的环AMP水平增加的抑制作用（IC50：2.58μM，使用1nM的伤害感受肽）。仅JTC-801不影响环AMP的产生[1]。 JTC-801对ORL1受体，人阿片类μ-，κ-和δ-受体的亲和力为8.2 nM，102.9 nM，1057.5 nM和8647.2 nM [2]。
体内研究 JTC-801（≥0.01mg/ kg，iv或1mg / kg，po）拮抗小鼠中的伤害感受肽诱导的异常性疼痛。在小鼠热板试验中，JTC-801将暴露反应潜伏期（ERL）延长至暴露的热刺激，最小有效剂量（MED）为0.01 mg / kg（静脉注射）或1 mg / kg（po）在大鼠福尔马林试验中，JTC- 801减少伤害性反应的第一和第二阶段，静脉内给药的MED为0.01mg / kg或口服给药为1mg / kg。 JTC-801的这种抗伤害感受作用不受纳洛酮（10mg / kg，sc）的抑制。 JTC-801拮抗ORL1受体反应，并且在急性疼痛动物模型中具有有效且有效的抗伤害感受作用，不仅通过静脉内注射而且还通过口服给药[1]。 JTC-801（0.3 mg / kg）可降低小鼠鞘内注射nociceptin诱导的异常性疼痛[2]。 JTC-801（6mg / kg ip，每日一次）可逆转SPS引起的机械异常性疼痛，热痛觉过敏，焦虑样行为和皮质醇降低。 JTC-801治疗还可逆转杏仁核和PAG中的NOP受体蛋白和mRNA上调。 JTC-801在SPS第21天阻断血清，CSF，PAG和海马中N / OFQ水平升高[3]。 JTC-801（0.05-5 mg / kg，ip）通过扭体试验和甩尾试验证实了N2O在129Sv小鼠中的镇痛作用[4]。
激酶实验 将表达人μ-阿片受体的CHO-K1细胞的膜悬浮于含有5mM MgCl 2和10％蔗糖的50mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）中，在室温下与0.33nM 3H标记的二丙诺啡一起孵育2.5小时和各种浓度的JTC-801。使用Whatman 934-AH通过过滤收集膜，并用TopCount A9912V闪烁计数器计数放射性。用10μM纳洛酮测定非特异性结合（6.4％）。通过从总结合中减去非特异性结合来计算特异性结合。数据是平均值±SE（n = 3）。
动物实验 通过福尔马林刺激试验检测非特异性阿片拮抗剂纳洛酮对JTC-801和吗啡的抗伤害感受作用的拮抗作用。通过向每只大鼠的左后肢皮下注射50μL5％福尔马林诱导肢体舔响应。将前5分钟（从注射福尔马林后立即）和随后的15分钟（注射后15-30分钟）分别指定为第一和第二阶段。测量每个阶段期间的肢体舔时间并用作疼痛的指示。在注射福尔马林前15分钟，皮下给予纳洛酮（10mg / kg，溶于生理盐水中）。在注射福尔马林前5分钟，将JTC-801和吗啡溶解在5％山梨糖醇中，并分别以0.03和1.0mg / kg的剂量给予尾静脉。在福尔马林注射前60分钟口服施用JTC-801（3.0mg / kg）和吗啡（30mg / kg）。
参考文献
[1]. Yamada H, et al. Pharmacological profiles of a novel opioid receptor-like1 (ORL(1)) receptor antagonist, JTC-801. Br J Pharmacol, 2002, 135(2), 323-332.
[2]. Shinkai H, et al. 4-Aminoquinolines: novel nociceptin antagonists with analgesic activity. J Med Chem, 2000, 43(24), 4667-4677.
[3]. Zhang Y, et al. Nociceptin/orphanin FQ peptide receptor antagonist JTC-801 reverses pain and anxiety symptoms in a rat model of post-traumatic stress disorder. Br J Pharmacol. 2015 Jan;172(2):571-82.
[4]. Koyama T, et al. Nociceptin receptor antagonist JTC-801 inhibits nitrous oxide-induced analgesia in mice. J Anesth. 2009;23(2):301-3.
JTC-801物理化学性质
沸点 580.9ºC at 760mmHg
熔点 235℃
分子式 C26H26ClN3O2
分子量 447.957
闪点 305.1ºC
精确质量 447.171356
PSA 77.24000
LogP 6.97530
外观性状 tan
蒸汽压 1.73E-13mmHg at 25°C
储存条件 Desiccate at RT
水溶解性 DMSO: ≥20mg/mL
